Ксолар лиоф. д/р-ра для п/к введ. 150 мг №1 флаконы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

J45.0 Астма с преобладанием аллергического компонента

Состав

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 150 мг 1 фл.
активное вещество: омализумаб 150 мг
вспомогательные вещества: сахароза; L-гистидин; L-гистидина гидрохлорида моногидрат; полисорбат 20,
растворитель: вода для инъекций  

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения: белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Препарат представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, полученные на основе рекомбинантной ДНК.

Фармакологическое действие

- иммунодепрессивное.

Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE).

Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.

Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.

В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы препарата Ксолар и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й нед после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 г после отмены препарата Ксолар.

При применении препарата Ксолар у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар в течение 16 нед на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У больных с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 нед отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар у детей от 6 до 12 лет в течение 52 нед было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

В другом исследовании на фоне приема препарата в течение 28 нед у детей в возрасте 6–12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28-й нед терапии по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

Всасывание. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7–8 дней.

При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба AUC в течение периода до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

Распределение. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн Да. У пациентов после п/к введения препарата кажущийся Vss составлял (78±32) мл/кг.

В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Выведение. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут.

Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол. Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12–76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности.

Нарушения функции почек и печени. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.

Показания

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 6 лет и старше.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к омализумабу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:нарушения функции печени и/или почек;аутоиммунные заболевания или заболевания, связанные с накоплением иммунных комплексов;повышенный риск развития гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям) — если лечение гельминтоза неэффективно, рекомендуется временно прекратить терапию;сахарный диабет;синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимость фруктозы или дефицит сахарозы-изомальтазы — содержание сахарозы в 1 дозе препарата Ксолар (150 мг) составляет 108 мг.

При применении препарата Ксолар, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. Поэтому перед введением препарата необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение препарата Ксолар при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ксолар кормящим женщинам.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата, а также головные боли.

Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10); иногда (1/1000, <1/100); редко (<1/1000).

Инфекции и инвазии: редко — гельминтные инфекции.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния. В клинических исследованиях частота развития всех аллергических реакций в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе была сходной.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.

Со стороны сосудистой системы: иногда — постуральная гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: иногда — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; редко — отек гортани.

Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, диарея, диспептические явления.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко — ангионевротический отек.

Со стороны организма в целом: иногда — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.

Местные реакции: часто — реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность.

Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях у детей 6–12 лет:

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхнем отделе живота.

Со стороны организма в целом: часто — гипертермия.

Частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольных группах была сходной.

Нежелательные явления (отдельные сообщения), отмеченные в клинической практике на фоне терапии препаратом Ксолар:

Со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата; в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых больных — спустя более 2 ч после введения препарата Ксолар).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, припухлость суставов.

Нежелательные явления при применении у детей:

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхнем отделе живота.

Со стороны организма в целом: часто — гипертермия.

Малигнизация

В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе была различной. В обеих группах — в исследуемой и в контрольной — частота развития злокачественных новообразований оценивалась <1/100 (0,5 и 0,18% для препарата Ксолар и плацебо соответственно). Учитывая различные типы новообразований, относительно короткий период лечения препаратом, а также клинические особенности каждого из случаев, причинно-следственная связь между применением препарата Ксолар и развитием злокачественных новообразований маловероятна. Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции.

В клинических исследованиях у детей 6–12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, зарегистрировано не было.

Гельминтные инфекции

Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитей гельминтных инфекций. В плацебо-контролируемых исследованиях у больных с риском развития гельминтных инфекций при применении препарата Ксолар отмечалась небольшое повышение частоты гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота гельминтных инфекций во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты гельминтных заболеваний).

Изменение количества тромбоцитов крови

При применении препарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.

Данные других лабораторных исследований

Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.

Взаимодействие

Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, препарат Ксолар обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами.

Специальных исследований по взаимодействию препарата Ксолар с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось.

Взаимодействие препарата Ксолар с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях препарат широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными ?-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения препарата Ксолар.

В настоящее время данные по применению препарата Ксолар в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.

Препарат Ксолар не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями кроме воды для инъекций.

Способ применения и дозы

П/к.

Препарат вводят только п/к! Не следует применять препарат в/м или в/в.

Дозу препарата Ксолар и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей, рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 нед (см. таблицы 2 и 3).

Препарат Ксолар не следует назначать пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона значений в таблице по дозированию.

Определение количества флаконов, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар в зависимости от дозы.

При разведении одного флакона препарата Ксолар получается 1,2 мл раствора для п/к введения.

Для дозы 75 мг: одна инъекция — 0,6 мл раствора омализумаба.

Для дозы 150 мг: одна инъекция — 1,2 мл раствора омализумаба.

Для дозы 225 мг: первая инъекция — 1,2 мл раствора омализумаба; вторая инъекция — 0,6 мл раствора омализумаба.

Для дозы 300 мг: две инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.

Для дозы 375 мг: первая и вторая инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая; третья инъекция — 0,6 мл раствора омализумаба.

Для дозы 450 мг: три инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.

Для дозы 525 мг: первая, вторая и третья инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая; четвертая инъекция — 0,6 мл раствора омализумаба.

Для дозы 600 мг: четыре инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.

Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы

Дозы препарата Ксолар следует корректировать при значительных изменениях массы тела .

При применении препарата Ксолар в течение первых 16 нед в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар следует проводить по крайней мере через 12 нед лечения препаратом.

Препарат Ксолар предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.

Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение 1 года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение препаратом Ксолар прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно.

Применение у пациентов пожилого возраста

Имеется ограниченный опыт применения препарата Ксолар у пациентов старше 65 лет. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.

Правила приготовления  и введения раствора

При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:

- с помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набрать 1,4 мл воды для инъекций для приготовления раствора;

- установив флакон с препаратом вертикально, проколоть его иглой в соответствии с правилами асептики и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата;

- сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин;

- для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 мин. Для облегчения растворения в течение этого времени флакон следует вращать в течение 5–10 с приблизительно каждые 5 мин до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены на стенках флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтоватого цвета. При наличии в растворе инородных частиц препарат применению не подлежит;

- после извлечения иглы перевернуть флакон на 15 с для того, чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см3, оснащенный иглой 18-го калибра с широким просветом, ввести иглу в перевернутый флакон. Поместить конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и набирать раствор в шприц. Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона;

- заменить иглу 18-го калибра на иглу 25-го калибра для п/к введения;

- выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу ( 1,2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце.

Препарат Ксолар не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций.

Так как раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5–10 с. Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра.

Раствор следует использовать сразу после приготовления, поскольку препарат не содержит антибактериальных консервантов. В случае необходимости допускается хранение раствора в течение 8 ч при температуре от 2 до 8 °C и в течение 4 ч в при 30 °C. Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.

Передозировка

О случаях передозировки до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза препарата Ксолар до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.

Особые указания

Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.

Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.

Не изучалось применение препарата Ксолар у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.

После начала лечения препаратом Ксолар не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные ГКС. Дозу применяемых одновременно с препаратом Ксолар ГКС снижают постепенно под наблюдением врача.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 150 мг, в комплекте с растворителем — вода для инъекций.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 150 мг, во флаконе вместимостью 6 мл из бесцветного стекла, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластиковым отщелкивающимся верхом.

Растворитель — вода для инъекций 2 мл в ампуле бесцветного стекла гидролитического класса I.

Один флакон с лиофилизатом в комплекте с одной ампулой с растворителем помещены в картонную пачку.

По рецепту.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.